这是《肠道产业》第 183 篇文章
古话说“民以食为天”，但是事实上，由于压力、环境、饮食等原因，现代人饱受胃肠道疾病的困扰，比如炎症性肠病（IBD）或肠易激综合症（IBS）。据英国初级保健数据库健康改善网络（THIN）的数据显示，IBD的患病率比过去提高了 3 倍。在美国，超过 2500 万人受到 IBS 影响，其中约 40%的人患有轻度 IBS，35%患有中度 IBS，25%患有重度 IBS。那么究竟是什么导致了这些胃肠道疾病呢？有什么新型治疗方案与药物呢？今天，我们共同关注 IBD 和 IBS。希望通过本文为各位产业人士和读者带来一些关于胃肠道疾病治疗的启示。
每个人都会偶尔感到肠胃不适或者疼痛，可能是吃得不对付，也可能是肠胃感染让你难受了几天。但是，如果疼痛和其它肠道症状持续几周或更长时间，那问题可能就变得严重了。消化系统疾病和消化系统失调非常普遍。在美国，约有 6000 万至 7000 万人患有消化系统疾病。很多消化道疾病在刚一发病的时候很容易治疗，但是如果你一开始掉以轻心，认为这些只是“小问题”，那么等疾病变得严重的时候，治疗可能就会变得异常棘手。根据 The Lancet Gastroenterology and Hepatology 的最新研究，2017 年，全球共有 680 万 IBD 病例。1900~2017 年，年龄标准化后的 IBD 患病率从 79.5/10 万上升到 84.3/10 万1。IBD 主要可分为溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）两种。西奈山的溃疡性结肠炎专家 Judy Cho 博士说：“克罗恩病可在消化道的任何部位发病，从口腔到肛门，而溃疡性结肠炎仅在大肠发病。”溃疡性结肠炎和克罗恩病两种疾病在损害组织的程度上也有所不同。“溃疡性结肠炎会损害肠壁，”在塞达-西奈医院研究炎症性肠病的 Dermot McGovern 博士解释说，“克罗恩病可以贯穿整个肠道，严重的时候可能导致肠道狭窄甚至肠道穿孔。”另一种经常与 IBD 一起出现的胃肠道疾病叫做肠易激综合症（IBS）。虽然只有一个字母之差，但一般认为是两种截然不同的疾病。在美国，大约 20%的人患有 IBS。“这种疾病很常见，特点是腹痛、腹胀和排便习惯的改变。”贝丝以色列女执事医疗中心的 IBS 研究员 Anthony Lembo 博士说。然而，研究人员并不了解 IBS 确切的病因，不同患者的病因可能不同，有时问题出在大脑和肠道协同合作上。因此，为了探究 IBD 和 IBS 的发病机制及可能的治疗手段，有许多研究人员将目光投向了肠道菌群。目前，已经有多项研究证明肠道菌群在 IBD 和 IBS 中起到重要作用。在 2019 年发布的人类微生物组第二阶段成果中，IBD 就是其中一项重要研究。这是一项多组学研究，共包括 132 名患者，为期随访 1 年。研究人员每 2 周收集一次粪便样品，每季度收集 1 次血样，最终共收集了 2,965 个样本2。该研究肯定了之前的结论，证明了 IBD 疾病活动期间肠道的生态多样性降低。同时，研究人员通过多组学分析探究了为什么这些变化会发生：因为 IBD 患者的微生物来源的物质较少，从而降低了肠道系统的稳定性。在疾病活动期间，IBD 患者的多不饱和脂肪酸水平较高，包括肾上腺素和花生四烯酸；几乎在所有患者的粪便中都发现了烟酸；维生素 B5 和 B3 水平在 IBD 患者的肠道中通常很低。另外，该研究还发现，不同类型的 IBD，也就是溃疡性结肠炎和克罗恩病，对微生物组的活性和组成有不同的影响。该研究的结果为潜在的 IBD 治疗提供了新靶标。研究的主要作者 Jason Lloyd-Price 说：“考虑到微生物组与我们的健康有那么多紧密的联系，所以这些结果能够为我们如何在发生疾病时避免某些问题提供启示。”关于 IBD 与菌群的研究，推荐阅读近期热心肠日报的一图读懂：Nature Reviews：一文+一图读懂IBD中的宿主-菌群互作（综述）
Nature Reviews Immunology——[IF:44.019]
① 肠道粘膜屏障将共生菌群与肠道上皮分隔，粘膜处的免疫细胞抑制共生菌群的积累及易位；② 一些IBD相关基因突变可导致粘膜屏障或免疫应答受损，引起肠道菌群及免疫平衡的失调；③ 共生菌群可帮助宿主维持肠道免疫平衡，如分节丝状菌通过促进Th17细胞分化、ILC3活化等增强粘膜免疫应答；④ 共生菌群在Treg的诱导中发挥重要作用以调控肠道免疫稳态；⑤ IBD发病伴随致病菌的积累与易位，IBD进展伴随菌群多样性的降低、有益菌的减少及致病菌的扩增。Host – microbiota interactions in inflammatory bowel disease
01-31, doi: 10.1038/s41577-019-0268-7【主编评语】Nature Reviews Immunology上发表的一篇综述文章，详细介绍了在炎症性肠病（IBD）的发病及进展过程中，粘膜屏障功能及菌群-宿主互作平衡（尤其是菌群-免疫互作）如何被破坏，而导致肠道菌群失调及肠道免疫应答失衡的机制。我们特别将文中的配图改制为一图读懂，希望能帮助专业人士更好的了解文章中的精华内容。（@沈志勋）
2016 年的罗马 IV 指南，提出 IBS 疾病中发生肠-脑互作失常，近年来越来越多的证据都支持了部分 IBS 患者的发病存有微生物学基础。研究发现，IBS 患者虽然菌群多样性的变化与对照组相比并无显著差异，但是其肠杆菌科、乳杆菌科和拟杆菌属增加，而梭菌目 I、粪杆菌属和双歧杆菌属减少，同时 IBS 患者胆汁酸代谢出现异常3。另外，还有报道发现，健康人肠道菌群结构与胃肠道感觉运动有关，但是在 IBS 患者中不存在这一关联4。近期的一项由得克萨斯州儿童微生物学中心病例与免疫学系的 Emily B. Hollister 博士团队发表的研究发现，粪便微生物的多样性和组成或与女性 IBS 患者的日常肠外症状、粪便稠度和生活质量相关5。该研究包括 76 位女性，她们完成了 28 天的日记，包括记录胃肠道症状、粪便稠度、心理情况和肠外疼痛等级，并且完成了针对 IBS 的生活质量调查问卷。结果发现较低的微生物多样性与尿急、肠外疼痛的加剧、生活质量的恶化以及大便稀疏有关。虽然我们尚不清楚这些疾病具体的致病机制，但是遭受这些疾病折磨的人们急需药物和治疗手段以缓解症状。那么，要如何治疗这些令人头疼的胃肠道疾病呢？
Lembo 解释说，治疗 IBS 并没有一个通用的方法，因为患者的病因可能各不相同，不过有些人的病情可以通过调整饮食得到缓解。比如以下肠触发食物（Gut Trigger Foods）可能就要尽量避免摄入。虽然并非所有的肠道疾病患者都会产生相同的反应，但是这些食物很容易引起肠胃不适：乳制品
咖啡因
碳酸饮料
糖、糖果和垃圾食品
果汁
各种豆子
十字花科蔬菜，例如西兰花和花椰菜
Lembo 还说道：“我们还告诉患者每天要吃 2 到 3 餐，可以吃一两次零食。但是不要一天到晚吃个不停。要给你的肠道以喘息之机。”另外，Lembo 补充说：“尽管压力不会导致 IBS，但却可以引起很多患者旧病复发。减压策略和认知行为疗法（一种谈话疗法）可以帮助一些人控制 IBS 的症状。”Cho 说：“目前我们还无法完全治愈 IBD。”她解释说，治疗的重点是消除炎症，给予肠道足够长的时间愈合受创的组织。一些药物用于控制 IBD 中的炎症，而其中一些新药会抑制免疫系统，因此可能会产生严重的副作用，通常仅在别的药物无效时才会使用。McGovern 说：“研究发现，越早服用这些药物，身体越会对药物做出反应，换言之，药效也会越显著。”因此，高危疾病患者现在会率先服用这些药物。研究人员正在寻找预防和治理肠道疾病的新方法。例如，Lembo 正在测试薄荷油能否帮助放松 IBS 患者的肠道肌肉。现有的 IBD 治疗方法仅对 1/3 接受治疗的患者有效。McGovern 说，即便如此，疗效也会随着时间的流逝而消失。Cho 和 McGovern 都在努力了解 IBD 的遗传学机理。 Cho 解释说：“遗传学信息可用于疾病的各个阶段。例如，如果我们可以通过一项测试识别未来可能患上 IBD 的高风险儿童，那么理论上讲，我们就可以预防 IBD。可能的预防措施包括在发病之前就服用消炎药，或者改变肠道微生物组来防止免疫攻击。”McGovern 补充说：“我们都感兴趣的是：我们可否使用其中的一些基因标记来识别针对 IBD 的新药物？”他说，这最终还可以帮助预测这一新药对哪些患者最有效。Cho 解释说，目前正在测试的一个新药正是根据遗传发现开发的。她说：“治疗 IBD 的精确度正在不断提高。我认为，在未来五到十年内，我们就能够利用遗传知识来帮助选择 IBD 的治疗方法。”比如 Dizal Pharmaceuticals 公司正在开发一种名为 AZD4205 的药物。这是一种口服的胃肠道选择性的 JAK1 抑制剂。非临床数据显示，相对于啮齿动物血浆，该药物在胃肠道内的药物浓度更高。在健康志愿者中的一项I期研究中对 AZD4205 进行了评估，结果表明该药物的耐受性良好，没有药物相关的不良事件。这些结果表明了该药物作为克罗恩病患者有效且安全的治疗选择的潜力。另外，武田制药和强生近期也有关于 IBD 药物的新进展。武田制药公布了 Entyvio III 期 VISIBLE 2 临床阳性结果。而强生的乌司奴治疗克罗恩病 IIIb 期研究获得了新进展。在微生物组方面，不少人开始尝试使用粪菌移植（FMT）的方法治疗 IBS 和 IBD。近期，发表在 Gut 上的一项随机双盲安慰剂对照试验中，发现“超级供体”粪菌移植，可显著改善 IBS 症状6。该研究纳入了 165 名 IBS 患者，并将患者分为 3 组，分别接受自体粪便、 30g 或 60g 供体粪便的经胃镜粪菌移植。治疗后 3 个月，3 组患者的应答率分别为 23.6%、76.9%和 89.1%。但过去的几项试验发现与安慰剂相比，FMT 没有显著改善患者的症状程度7~8。一项发表在 American Journal of Gastroenterology 的荟萃分析和系统综述指出，目前的证据还不足以支持 FMT 来改善 IBS 整体症状，不同研究间的异质性和临床试验的质量，可能是较大的问题8。以下是热心肠日报关于移植方式对 FMT 治疗 IBS 效果影响的报道：粪菌移植治疗肠易激综合征效果如何？或与移植方式有关
Alimentary Pharmacology and Therapeutics——[IF:7.731]
① 纳入5项用粪菌移植（FMT）治疗肠易激综合征（IBS）的随机对照试验，共计267名患者（92.2%为IBS-D或IBS-M，7.8%为IBS-C），进行系统回顾和荟萃分析；② 总体而言，粪菌移植（FMT）对IBS症状无显著改善效果；③ 2项试验显示，安慰剂优于FMT胶囊效果；④ 2项和1项试验分别显示，经肠镜和鼻空肠管方式的异体FMT效果优于自体FMT；⑤ 新鲜或冷冻粪便经肠镜或鼻空肠管方式的FMT，可能对IBS有益，需更大规模、更严格的FMT试验验证。
Systematic review with meta-analysis: efficacy of faecal microbiota transplantation for the treatment of irritable bowel syndrome
2019-05-28, doi: 10.1111/apt.15330【主编评语】《Alimentary Pharmacology and Therapeutics》近期发表研究，对5项用粪菌移植治疗肠易激综合征的临床试验进行了系统回顾和荟萃分析，表明粪菌胶囊效果不佳，而用肠镜或鼻空肠管的方式移植新鲜或冷冻粪便，可能效果更好，需更高质量的临床试验来验证。（@mildbreeze）
在 IBD 方面，近期的一项研究发现相比于亲子关系，年龄接近的兄弟姐妹可能是溃疡性结肠炎患者最好的粪便微生物供体。虽然 FMT 的方法在治疗 IBS 和 IBD 具有一定的前景，但是距离真正使用 FMT，还有很多问题需要解决，尤其是 FMT 方法的有效性和安全性。马萨诸塞大学阿默斯特分校医学院的研究人员开发出了一种 IBD 消炎饮食，以恢复有益细菌和有害细菌之间的平衡，同时促进良好营养。该饮食的重点是增加益生元和益生菌食物以及其他有益食物的摄入量，同时代替某些碳水化合物和其他不良食物。而另一种大家可能已经很熟悉的饮食——低 FODMAP 饮食或有助于 IBS。FODMAP 是指可以引起类似 IBS 症状的碳水化合物，包括糖等物质。不过要注意的是，低 FODMAP 饮食是一种出现胃肠道症状时才需要尝试的饮食。注册营养师 Kim Pierce 表示：“这是一种短期消除饮食方法，不是一种可持续的长期饮食。”虽然目前还没有一种可以针对所有 IBD 或 IBS 患者的治疗方法，但是不断涌现的科学研究和新型治疗方法给了这些患者越来越多的希望，也给了这些患者更多的选择。相信，在不久的将来，我们能开发出更多治疗这些胃肠道疾病的有效方法。（滑动下方文字查看）
1.Alatab, Sudabeh, et al. "The global,regional, and national burden of inflammatory bowel disease in 195 countriesand territories, 1990–2017: a systematic analysis for the Global Burden ofDisease Study 2017." The Lancet Gastroenterology & Hepatology 5.1(2020): 17-30.2.Lloyd-Price, Jason, et al."Multi-omics of the gut microbial ecosystem in inflammatory boweldiseases." Nature 569.7758 (2019): 655-662.3.Pittayanon, Rapat, et al. "Gutmicrobiota in patients with irritable bowel syndrome—a systematic review." Gastroenterology 157.1(2019): 97-108.4.Labus, Jennifer S., et al. "Evidence for an association of gutmicrobial Clostridia with brain functional connectivity and gastrointestinalsensorimotor function in patients with irritable bowel syndrome, based on tripartitenetwork analysis." Microbiome 7.1 (2019): 45.5.Hollister, Emily B., et al."Relationships of microbiome markers with extraintestinal, psychologicaldistress and gastrointestinal symptoms, and quality of life in women withirritable bowel syndrome." Journal of clinical gastroenterology 54.2(2020): 175-183.6.El-Salhy, Magdy, et al. "Efficacy offaecal microbiota transplantation for patients with irritable bowel syndrome ina randomised, double-blind, placebo-controlled study." Gut (2019).7.Aroniadis, Olga C., et al. "Faecalmicrobiota transplantation for diarrhoea-predominant irritable bowel syndrome:a double-blind, randomised, placebo-controlled trial." The LancetGastroenterology & Hepatology 4.9 (2019): 675-685.8.Xu, Dabo, et al. "Efficacy of fecalmicrobiota transplantation in irritable bowel syndrome: a systematic review andmeta-analysis." American Journal of Gastroenterology 114.7(2019): 1043-1050.9.https://newsinhealth.nih.gov/2020/02/gut-troubles10.https://www.insider.com/what-is-a-low-fodmap-diet11.https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-01/aga-5ma011620.php